Soutenance le mercredi 13 octobre 2010 à 9h30 en salle des thèses bâtiment Jacob 5ème étage.

Université Paris-Descartes
45, rue des Saints-Pères
Paris 6ème (Métro ligne 4, St Germain des Prés)

Résumé
Le sujet de cette thèse s’inscrit dans un contexte commun aux pays d’Afrique subsaharienne, celui des évaluations des stratégies thérapeutiques et des choix des politiques de santé publique dans la lutte contre le poids en terme de morbi-mortalité qu’y représente le paludisme à Plasmodium falciparum, notamment chez l’enfant. Il concerne les méthodes d’évaluation globale de l’efficacité thérapeutique des antipaludiques. Ces méthodes se rattachent aux techniques de méta-analyse de comparaisons mixtes de traitements (effets directs et indirects), qui représentent un champ très actif actuel de développements méthodologiques, qui restent encore souvent inaccessibles aux chercheurs de terrain.

Les essais thérapeutiques portant sur les antipaludiques présentent en effet trois particularités. D’une part, le critère principal préconisé par l’OMS dans les essais d’antipaludiques est un critère ordinal. D’autre part, les différents bras thérapeutiques dans les essais ne concernent pas toujours les mêmes bras de combinaisons thérapeutiques et la durée totale d’évaluation entre essais a changé au cours des années. Enfin, le critère ordinal d’évaluation OMS préconisé entraine des répartitions "extrêmes" déséquilibrées dans les réponses.
Nous avons travaillé sur un jeu original de données correspondant à une série d’essais, étalés dans le temps, menés chez l’enfant de moins de 5 ans au Cameroun, suivant les recommandations OMS. Ces essais, menés par l’IRD au sein de l’OCEAC, ont testé, selon le même protocole, l’ensemble des combinaisons d’antipaludiques disponibles en pratique courante, que ce soit à base d’artémisinine (ACT pour "Artémisinine - based Combination Therapy") ou non. Nous avons pu travailler sur les données individuelles.

Les pistes méthodologiques explorées, adaptées et implémentées La première étape du travail a emprunté des techniques d’analyse classique de méta-analyse sur un critère binaire pour comparer l’ensemble des traitements entre tous les bras de tous les essais. Le caractère ordinal de la réponse dans des essais à plus de 2 bras de traitement et temps unique d’évaluation de ce critère a été ensuite analysé, en s’appuyant sur une étude par simulation pour évaluer les risques associés de première et seconde espèces en fonction de l’amplitude de l’effet traitement.

La méthode a été secondairement étendue aux données répétées dans le temps à 14, 21 et 18 jours de traitement. Cet objectif principal du travail de thèse a été complété par deux études plus ciblées, l’une portant sur la calibration de tels essais, l’autre s’intéressant à la modélisation des courbes d’évolution des parasitémies individuelles au cours du temps.
Les principaux résultats obtenus La prise en compte de l’ordinalité du critère OMS a permis d’obtenir des résultats significatifs, non observés avec un critère considéré comme binaire. Ils ont confirmé l’efficacité des combinaisons ACTs comparés aux combinaisons non- ACTs. Entre les ACTs, la combinaison dihydroartémisinine-pipéraquine (DHPP) était plus efficace que la combinaison artésunate-amodiaquine (ASAQ). Le traitement artéméther-luméfantrine (AMLM) était moins efficace que la stratégie artésunateméfloquine (ASMQ). Il n’y avait pas de différence significative entre ASAQ et AMLM. La combinaison ASCD était la moins efficace.
Ces résultats sont en accord avec des résultats déjà publiés mais reposant sur des méthodologies d’analyse différentes.